Esistono alternative meno aggressive all'isotretinoina per l’acne grave, ma nessuna ha la stessa efficacia completa. Alcuni trattamenti meno invasivi includono peeling chimici medi, needling/microneedling, filler di acido ialuronico e biostimolazione in più sedute; combinati a trattamenti topici, possono migliorare il quadro ma non sostituiscono l'isotretinoina per forme molto severe.
I retinoidi topici (come tretinoina, adapalene e tazarotene) sono utili per acne da lieve a moderata e come mantenimento anche dopo ischemoterapia sistemica, ma da soli hanno un'efficacia limitata nelle forme nodulari gravi. Antibiotici orali e antiandrogeni orali rappresentano altre opzioni sistemiche per casi specifici, ma anche queste si riservano prevalentemente a situazioni meno gravi o complementari.
In definitiva, l'isotretinoina è oggi ancora il trattamento sistemico più efficace per acne grave e resistente, tuttavia l'approccio integrato e personalizzato può limitare il suo utilizzo o ridurne la dose.